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    喹诺酮类药物是人工合成的含4-喹诺酮母核的抗菌药物,其对细菌的DNA螺旋(DNA-gyrase)具有选择性抑制作用,从而抑制细菌DNA合成,导致DNA降解及死亡。该类药物因其抗菌谱广,抗菌活性强,血药浓度高、组织分布广等优点,临床上得到了广泛应用。近年来,随着临床使用的广泛和对其研究的深入,喹诺酮类药物安全性问题越来越受到药监管理部门和临床医生的重视,如2009年5月19日国家药品不良反应监测中心发布了第二十二期《药品不良反应信息通报》,提醒医疗机构医护人员和药品生产经营企业,应警惕左氧氟沙星注射剂的严重不良反应。因此,新喹诺酮类抗菌药研发过程中,安全性成为研究人员最为关注的核心焦点。心脏毒性和光毒性是氟喹诺酮类药物特殊不良反应,对上述不良反应的研究结果成为新喹诺酮类药物能否最终上市的最重要评价指标之一。
    心脏毒性,虽然其发生率不高,但一旦发生可危及生命。抗菌药物的心脏毒性包括室性心律失常、心肌炎、心包炎、心肌病、心脏传导阻滞等。包括尖端扭转型室性心动过速(torsades de pointes,tdp)在内的室性心律失常在心脏毒性中比较多见。如大环内酯类抗菌药红霉素可引起QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速,临床上可出现昏迷和猝死。喹诺酮类药物的心脏毒性主要表现为心律紊乱和QT间期延长,其发生频率随药物品种不同而异。
    目前,国外抗菌药心脏毒性研究采用的技术指导原则是“人用药品注册技术国际协调会”(简称:ICH)制定的E14 :非抗心律失常药物致QT/QTc改变与心律紊乱临床评价指导原则。今年4月获准上市的新氟喹诺酮类广谱抗菌药盐酸安妥沙星是目前国内第一个也是唯一一个采用该项标准进行研究的药物。该实验采用在健康志愿受试者体内进行200/400mg盐酸安妥沙星(治疗/超临床治疗剂量)QD PO 5天QT/QTc间期影响的双盲或开放、随机、安慰剂、阳性药对照、多剂量的4交叉临床研究。其中阳性对照药选用已知对心脏QT/QTc有影响的MXLX。为了解QT/QTc间期和心律的变化与药物血浓度关系,在进行QT/QTc间期和心律影响评价的同时,采集一定时间点的血药浓度,观察药代动力学参数以及药物浓度与QT/QTc的关系。研究结果表明,无论是从历时性分析、变化等级分析,还是从QTc绝对时间来看,都显示MXLX对QTc间期的影响要大于安妥沙星。虽然有些受试者服用安妥沙星后QT间期有所延长,但QTc间期都在正常范围内。相比较,部分服用MXLX受试者的QTc间期的延长超出了规定范围。
    光毒性是喹诺酮类药物另一特殊不良反应,临床主要表现为在光照皮肤处出现红肿、发热、瘙痒、疱疹等症状。强烈的阳光中的紫外线本身就能够造成严重的日光性皮炎,甚至皮肤癌。许多药物对人体不会造成伤害,但在阳光中的紫外线的作用下,渗入人体皮肤蛋白质中的这些药物便会发生化学反应,从而引发皮肤过敏症。强烈的阳光可使药物活化,直接破坏或杀死皮肤细胞,使暴露在光线下的皮肤在日晒后的几分钟或几小时内产生轻度的光毒性反应,其症状类似于日晒斑或日光性皮炎。而且引发皮肤癌的风险也比常人更大。如喹诺酮类药物司帕沙星、洛美沙星均具有中度光毒性。在使用喹诺酮类等药物期间及停药后5日内,应避免接触阳光或紫外线,如出现光毒性反应或皮肤损伤,应立即停用药物,并就诊。
    因此,光毒性研究是新喹诺酮类抗菌药研发过程中的一项重要研究,其临床前研究方法是以SMED(70%MED剂量)的紫外光照射大鼠耳部,观察大鼠的耳部反应进而评价实验药物的光毒性。新上市的喹诺酮类抗菌药盐酸安妥沙星在该项研究结果表明其光毒性明显低于司帕沙星、洛美沙星、环丙沙星。与诺氟沙星相当,属于几乎无光毒性喹诺酮类药物。
    研发新抗菌药,为人类战胜疾病提供了更多选择。但是药物是把双刃剑,在防病治病的同时,不良反应的发生时刻威胁着我们的健康。因此,新抗菌药研发中,安全性研究的越充分,其上市后风险就越小,就能更好的保障人民群众的用药安全。
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